El trastorno depresivo mayor forma parte del grupo de
enfermedades denominadas genéticamente complejas en
cuya base se encuentran involucrados una serie de genes de
efecto menor o susceptibilidad cuya expresión podría estar
modulada por un gran número de factores ambientales. 

Desde
los primeros estudios clásicos de ligamiento hasta las nuevas
metodologías de estudio de genoma completo se ha puesto de
manifiesto la dificultad para comprender las bases genéticas
de la depresión mayor. En muchos estudios se han identificado
una o varias regiones génicas cuya variabilidad confiere un
riesgo pequeño para desarrollar un trastorno depresivo; es decir,
dichas variantes explicarían un porcentaje muy pequeño
del componente genético total de la enfermedad en la población
y, por tanto, poseerían un valor predictivo bajo. 

Aunque
los resultados obtenidos hasta el momento no son concluyentes,
las nuevas aproximaciones basadas en estudios de interacción
gen-ambiente así como los análisis de vías biológicas
(basados en los estudios GWAS) abren nuevas y prometedoras
perspectivas en la investigación de las bases genéticas y bioló-
gicas de la depresión mayor. 



No hemos de olvidar
que no existen marcadores biológicos, bioquímicos o de morfología
cerebral que permitan un diagnóstico inequívoco de
la depresión. Debido a la ausencia de marcadores externos de
los trastornos depresivos, el diagnóstico ha de ser necesariamente
psicopatológico y clínico. 



El componente genético de estas enfermedades ha sido
identificado a partir de estudios de familia, de gemelos o de
adopción. Las enfermedades complejas, aunque tienen una
base genética, no siguen el patrón clásico de herencia mendeliana.
En general, se considera que el modelo del umbral
de susceptibilidad sería uno de los que mejor explicarían la
transmisión de la enfermedad. Este modelo asume que la
variable “susceptibilidad para desarrollar la enfermedad” se
distribuye de forma continua en la población, de tal manera
que sólo aquellos individuos que sobrepasen un determinado
umbral manifestarán el trastorno. Se hipotetiza que en la
base de esta herencia compleja estarían involucrados una
serie de genes de efecto menor cuya expresión podría estar
modulada por un gran número de factores ambientales. 





Estudios de genoma completo (GWAS) en
depresión ¿Una aproximación válida?

Una de las metodologías más recientemente utilizadas
en la búsqueda de factores de riesgo genético en enfermedades
complejas es la aproximación basada en estudios de
asociación de genoma completo (GWAS). Esta metodología
se basa en matrices o microarrays de genotipación que permiten
rastrear la variabilidad del genoma humano (hasta
un millón de marcadores genéticos en un sujeto en un solo
experimento) con el objetivo de testar la hipótesis de enfermedad
común-variante común sin la necesidad de realizar
un estudio hipótesis-dirigido sobre la etiología de la enfermedad.
Actualmente, los estudios de hipótesis no dirigida GWAS
están transformando nuestra comprensión de la arquitectura
genética y fisiopatológica de los trastornos médicos complejos.
Desde 2005, se han replicado casi 100 variantes genéticas
de riesgo en hasta 40 enfermedades comunes como
pueden ser la diabetes o el cáncer. Muchas de estas variantes
se encuentran o bien en genes que no habían sido considerados
como candidatos previamente para la enfermedad, o bien en regiones genómicas que no contienen genes.



Los GWAS han abierto, sin duda, una nueva puerta en
la investigación de la importancia de los factores genéticos
en el origen de la depresión. Sin embargo, hemos de ser
conscientes de que algunos genes pueden estar asociados a
la enfermedad (tal y como se ha demostrado en los estudios
clásicos de asociación) y, no obstante, no alcanzar la estricta
significación requerida en un estudio de genoma completo.
Es decir, hemos de tener en cuenta que aunque el análisis de
SNPs individuales ha sido útil en la identificación de variantes
de susceptibilidad relacionadas con la enfermedad, este
modo de análisis puede ser bastante limitante en determinadas
situaciones debido a la dificultad de alcanzar la significación
establecida en los estudios de genoma completo.



Por los resultados obtenidos en los GWAS,
parece evidente que seguimos lejos de poder identificar los
genes responsables de las enfermedades estudiadas. En muchos
estudios se han identificado una o varias regiones génicas que confieren riesgos pequeños y que explicarían un
porcentaje muy bajo del componente genético total de la
enfermedad en la población y que, por tanto, poseerían un
valor predictivo bajo. 



En resumen:
La depresión es, sin duda, un complejo fenotipo heterogéneo
en su biología y en su etiología, en la que tanto
los factores genéticos como los ambientales tienen un papel
fundamental. En este sentido, desde la genética cuantitativa,
los estudios familiares y de gemelos han constatado la
importancia de los factores genéticos y sugieren que el trastorno
depresivo, igual que el resto de enfermedades mentales
comunes, son enfermedades complejas que reflejan la
influencia de muchos genes de efecto menor. Asimismo, no
podemos olvidar que la comprensión de cualquier característica
compleja del ser humano será imposible sin considerar
simultáneamente el efecto de genes y ambiente, entendiendo
este último en su sentido más amplio, como un factor en
continua interacción con el genotipo del individuo.
Los estudios moleculares han contribuido a establecer
de manera más específica las bases genéticas de la enfermedad.
Entre ellos, los estudios clásicos de ligamiento han
permitido identificar regiones cromosómicas de riesgo y,
de esta manera, identificar algunos genes candidatos, por
su posición genómica pero también por su función. Igualmente,
los estudios de asociación han mostrado que cierto
grado de variabilidad genética, sobre todo asociada a genes
del sistema serotoninérgico, parece contribuir al riesgo para
la enfermedad y para ciertos aspectos clínicos de la misma
como la respuesta clínica al tratamiento farmacológico con
antidepresivos79.
De manera interesante, los estudios de interacción GxA,
han puesto de manifiesto la importancia del ambiente en
el riesgo para padecer un TDM. En la literatura ya existían
evidencias de que la presencia de acontecimientos vitales estresantes a lo largo de la vida tales como los sentimientos
de derrota, pérdida, humillación y frustración o el maltrato
infantil incrementaban el riesgo de sufrir un TDM. 

Sin
embargo, este tipo de estudios ha puesto de manifiesto que
el impacto de estos acontecimientos adversos sobre la neurobiología
del cerebro estaría moderado por determinada
variabilidad genética individual tal y como quedó demostrado
por primera vez en el estudio de Caspi y cols.

Finalmente los resultados de los GWAS en trastornos
con una alta prevalencia y una menor heredabilidad como es
el trastorno depresivo mayor, presentan un reto más complicado
a la hora de analizar los resultados obtenidos. Así pues,
nos encontramos delante de unos estudios con un elevado
coste que todavía no han logrado cumplir las expectativas
en el campo de las enfermedades mentales. En este sentido,
aunque los resultados provenientes de los estudios GWAS
han permitido identificar algunos genes candidatos para la
depresión, no han logrado replicar la asociación de determinados
genes candidatos anteriormente detectadas por los
estudios de asociación clásicos.
En este sentido, estos primeros estudios GWAS generan
una serie de preguntas importantes con referencia a las variantes
genéticas identificadas hasta la fecha. En primer lugar,
de los resultados obtenidos por los GWAS surge la cuestión
de la “heredabilidad perdida” (the missing heritability), como
un serio problema en los diseños GWAS. Esta heredabilidad
perdida correspondería a la diferencia entre la importante
proporción del fenotipo de la depresión mayor explicada por
factores genéticos estimada por los estudios de heredabilidad
y los pocos genes de riesgo identificados por los GWAS. La
mayor parte de las explicaciones y de las posibles soluciones
propuestas se relacionan tanto con cuestiones genéticas como
metodológicas que son escasamente controladas en los dise-
ños actuales. Dentro de las cuestiones propiamente genéticas
encontramos la penetrancia del rasgo, es decir, la frecuencia
con la que se expresa un rasgo o fenotipo cuando está presente
una combinación genética específica, la existencia de epistasis
y de procesos epigenéticos, la heterogeneidad genética
de la enfermedad, la presencia de variantes raras con mayor
penetrancia no detectadas (la frecuencia del alelo menos frecuente
es como mínimo del 1%) o incluso, la existencia de un
desequilibrio de ligamiento incompleto entre el marcador SNP
y las verdaderas variantes causales.
Por otro lado, dentro de las cuestiones metodológicas se
deben tener en cuenta los posibles errores en la propia genotipación,
la inclusión de variaciones en el número de copia
(CNV) y el control de la interacción GxA.



Sin embargo,
tan importante como la correcta detección de las variantes
genéticas es, asimismo, cómo se mide el rasgo complejo y
cómo se utiliza la información fenotípica. Una re-definición
más estricta del fenotipo podría, a priori, incrementar
el poder para detectar efectos más robustos. 

Además no hemos de olvidar que la búsqueda de asociaciones
estadísticamente significativas entre un polimorfismo
genético y la enfermedad mental es sólo el primer paso en el
conocimiento del rol que las variantes genéticas juegan en
la patogénesis de la enfermedad. El siguiente paso incluye el
conocimiento del efecto funcional de estas variantes genéticas
y cómo actúan en la expresión del fenotipo patológico. 



Podemos concluir que los GWAS están todavía en sus
inicios y nuevas aproximaciones están siendo puestas a
punto para incrementar el rendimiento de la ingente cantidad
de datos proporcionados por este tipo de análisis. 

  • Una de las opciones que se proponen sería llevar a cabo
    un meta-análisis con el objetivo de poner en común toda
    la información proveniente de los múltiples GWAS realizados
    y de esta manera incrementar las posibilidades de
    encontrar verdaderos positivos entre los falsos positivos. 
  • Una segunda aproximación se relacionaría con la búsqueda
    de epistasis en cada uno de los GWAS realizados
    con el objetivo de identificar resultados más robustos que
    aparecerían al tener en cuenta las interacciones gen-gen. 
  • Finalmente, y una de las opciones más interesantes, sería
    priorizar determinados genes y alelos utilizando la información
    procedente de vías biológicas conocidas. En este
    sentido, el análisis de vías biológicas (biological pathways)
    basado en los resultados obtenidos de los GWAS (GWASPA)
    parece ser el siguiente paso para la comprensión de
    las bases genéticas de las enfermedades complejas. 

En
estas nuevas aproximaciones se examinan una colección
de genes predefinidos en base al conocimiento biológico
que se tiene sobre ellos y sobre su posible implicación en
la enfermedad. Es bien sabido que los genes no funcionan
de manera aislada sino que, habitualmente, son redes moleculares
complejas así como diferentes vías celulares las
que están frecuentemente implicadas en la susceptibilidad
y progresión de la enfermedad. 

Si bien estas nuevas aproximaciones conforman el futuro
cercano en la investigación de las bases moleculares de
la enfermedad compleja quedan, todavía, muchas incógnitas
por resolver relacionadas, en gran medida, con el papel que
puede jugar la variabilidad genética como los CNVs (copy
number variants) que actualmente no se incluye en los análisis GWAS. Igualmente el papel de las variantes estructurales
raras (con mayor penetrancia) y su interacción con la
variabilidad común tipo SNP son objeto de estudio. 

Finalmente, no podemos olvidar el papel determinante
del ambiente, entendido en su sentido más amplio. Los estudios
de interacción GxA han puesto de manifiesto que, probablemente,
los individuos son genéticamente más o menos
susceptibles a un determinado ambiente, y es esa interacción
la que incrementa el riesgo para la aparición de la enfermedad.
En este sentido, la inclusión de variables ambientales
en los estudios GWAS es todavía una asignatura pendiente.
Igualmente, las modificaciones epigenéticas pueden proporcionar información altamente relevante de cambios a nivel
de expresión mediados por al ambiente.
Los resultados obtenidos hasta el momento respecto al
riesgo genético para la depresión mayor no son lo suficientemente
potentes como para generar predicciones llegando
a los niveles de sensibilidad y especificidad que se requieren
para la utilidad clínica. Sin embargo, las evidencias aportadas
por los estudios de investigación sobre la vulnerabilidad
a los trastornos mentales parecen tener una serie de
consecuencias en el plano de la práctica clínica, apuntando
un cambio del modelo diagnóstico categorial hacia enfoques
dimensionales de los trastornos. Además de su impacto en el
diagnóstico, la investigación sobre el riesgo genético contribuirá,
de forma positiva, a avanzar con aportaciones a la
prevención y el tratamiento farmacológico de los trastornos
psiquiátricos. 



En definitiva, y aunque los resultados obtenidos hasta el
momento respecto a las bases genéticas de la depresión mayor
no son totalmente concluyentes, las nuevas vías de investigación
metodológicas y biológicas que se están implementando
actualmente representan nuevos caminos hacia
un mejor conocimiento de la etiología de esta enfermedad.

Mitjans,M.(2012). La genética de la depresión: ¿qué información aportan las nuevas aproximaciones metodológicas?. Actas Esp Psiquiatr ;40(2):70-83

Si quiere saber más acerca de la depresión, quizás le interese su endocrinología y las teorías neuroquímicas,

El equipo de Psycospirity

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